Draga g. Fiket,
Vas link se mi zal ne odpre; dr.Stahl pa mi je poznan.prav tako biokemicno delovanje nevroleptikov.
Tipicni antipsihotiki delujejo tako, da blokirajo dopamin v mozganih.
Pri tem desezejo zeljene in nezeljene ucinke.
Blokiranje mezolimbicne dopaminske poti doseze zadusitev proudktivne simptomatike – halucinacij in napacnih prepricanj – pravzaprav vseh prepricanj, kot so pokazali poskusi na zdravih prostovoljcih. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16513871
Blokada dopaminskiih receptorjev v (delu mezolimbicne DA) - nucleus accumbens – centru ki igra pomembno vlogo pri kognitivnem procesiranju averzije, motivacije, zadovoljstva, in mehnizmov nagrajevanja - povzroci apatijo, anhedonijo, pomanjkanje motivacije in zanimanja.
Blokada D2 receptorjev v mezokortikalni DA poti lahko povzroci ali poslabsa negativno in kognitivno simptomatiko.
Blokada nigrostriatalne poti ( ki je del extrapiramidalnega zivcnega sistema) povzroci EPS – extrapiramidalni sindrom , torej motnje v gibanju, podobne Parkinsonovi bolezni (drug-induced parkinsonism) Distonija, diskinezija, akinezija, akathisija so manifestacije tega in so posledica poskodb v bazalnih ganglijih in v "substantia nigra".
Kronicna blokada D2 receptorjev v nigrostriatalni poti lahko povzroci hiperkineticno gibalno motnjo – tardivno diskinezijo – nekontrolirane gibe obraznih misic in udov. Tardivna diskinezija lahko postane kronicna / ireverzibilna/ zaradi nepovratnih sprememb v D2 receptorjih; predpostavlja se tudi,da telo (zaman) poskusa nadomestiti pomanjkanje dopamina, zato poveca stevilo receptorjev in / ali receptorji postanejo hipersenzibilni.
Blokada D2 receptorjev v tuberoinfundibularni dopaminski poti povzroci dvig prolaktina (hyperprolactinemia ),kar lahko povzroci galaktorejo ( izlocanje mleka), amenorejo ( neredno mestruacijo), osteoporozo in seksualno disfunkcijo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025987/
Poleg blokade D2 receptorjev v vseh predelih mozganov, antipsihotiki blokirajo tudi druge receptorje :
Blokada muskarinicnih M1-holinergicnih receptorjev lahko povzroci zamegljen vid, kognitivno otopelost suha usta, in zaprtje.
Blokada histaminskih H1 receptorjev lahko povzroci rejenje in zaspanost,blokada α1-adrenergicnih receptorjev pa ortostaticno hipotenzijo in zaspanost.
Atipicni antipsihotiki prav tako blokirajo dopamin ( predvsem D2) kakor tudi muskarinicne M1-M5,, histaminske H1 in – α-adrenergicne receptorje.
Njihova “atipicnost” lezi v dejstvu, da blokirajo tudi serotoninske receptorje ( predvsem 5 HT2a, pa tudi celo vrsto drugih.)
Domnevno sinerigsticno delovanje blokade dopaminskih in serotoninskih receptorjev naj bi disinhibiralo sproscanje dopamina v nekaterih delih mozganov.
( Blokada receptorja 5 HT2a naj bi odpravila zaviralni ucinek 5HT2A na dopaminergicne nevrone in tako uravnovesila pomanjkanje dopamina v v mezokortikalni in nigrostriatallni poti. )
Iz tega izhaja trditev da naj bi atipicni antipsihotiki povzrocali manj nezeljenih , predvsem nevromotoricnih ucinkov.( EPS, Tardivna diskinezija)
Stevilne raziskave, najbolj znana je C.A.T.I.E. ( Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa051688#t=article dokazujejo , da to ne drzi.
Primerjave petih antipsihotikov: olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly) (7.5 mg), quetiapine (Seroquel, AstraZeneca) (200 mg), risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica) (1.5 mg), perphenazine (Trilafon, Schering-Plough) (8 mg), ziprasidone (Geodon, Pfizer) (40 mg).
niso pokazale bistvenih razlik glede ucinkovitosti in stranskih ucinkov.
Atipicni antipsihotiki torej prav tako blokirajo dopamin – po farmakoloski klasifikaciji imajo mocno afinitet
za D2 receptor
“Drug Facts and Comparisons” ( 2007 str.1280 – Tabela “Antipsychotic Receptor Affinity”.
Olanzapine,clozapinu podoben neuroleptik,, je po klasifikacijit thiienobenzodiazepine.
Deluje kot antagonist na D1, D2, 5HT6, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, α1, H1, , in M1–M5 receptorje. ( Roth et al. 1994)
Studije s PET tehnologijo so pokazale, da pri efektivni dozi olanzapine zaseda 43–88% of D2 receptorjev. (Buckley 2005).
Po PET studiji ( Kapur et.al. 1998) je je bila pri pacientih, ki so jemali 5-20 mg olanzapina /dan zasedenost receptorjev 43-80%, pri 30-40mg/dan je bila zasedenost 83-88%, pri obicajni klinicni dozi 10-20 mg pa 71 – 80% , podobno kot pri risperidonu.
( Za primerjavo – Halperidol, starejsi tipicni antipsihotik, zaseda D2 receptorje 38 – 87%; z verjetnostjo EPS reakcij, ko zasedenost preseze 78%)
“Kapur, S., Zipursky, R., Jones, C., Remington, G., & Houle, S. (2000). Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: A double-blind PET study of first episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 157, 514-520.
Kapur, S., Zipursky, R., Remington, G., Jones, C., DaSilva, J., Wilson, A., et al. (1998). 5-HT2 and D2 receptor occupancy in schizophrenia: A PET investigation. Schizophrenia Researeh, 76, 357-358.
Kot vecina atipincih antipsihotikov je olanzapine se posebej izpostavljen z motnjami v metabolizmu in negativnimi ucinki kot so hudo rejenje, diabetes II mellitus, hyperglycemia, dyslipidemia, insulinska odpornost, kardiovaskularne bolezni, hiperprolactemia hipertenzija , zvisane ravni holesterola in trigliceridov
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2011.07590.x/full#b15
Prav tako so stranski ucinki – EPS , tardive dyskinesia – se vedno navedeni v opozorilu za paciente za Zyprexo.
Kaj pa negativni ucinki na kognicijo in custva ( blokada nucleus accumbensa)?
Negativne ucinke nevroleptikov - custveno otopelost, apatijo, pomanjkanje volje in motivacije, tezave v kogniciji, nezmoznost koncentracije in pozornosti in decosializacijo – poimenujejo tudi kot Neuroleptic Induced Deficit Syndrome – NIDS
https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroleptic-Induced_Deficit_Syndrome.
Ta se pojavlja tako pri tipicnih kot tudi pri atipicnih antipsihotikih.
Glede na dejstvo da se v izvenbolnisnicni rabi predpisujejo vecinoma antipsihotiki druge generacije, je ta raziskava pertinentna.
http://www.researchgate.net/publication/236637803_Assessment_of_subjective_cognitive_and_emotional_effects_of_antipsychotic_drugs._Effect_by_defect
kakor tudi zaskrbljujoca v svoji povezavi z depresijo.
Trdovratna ali odporna depresija se poskusa zdraviti z razlicnimi dodanimi sredstvi ( augmentacija antidepresivov. ) Npr. litij, scitnicni hormoni, stimulansi , buspirone, pindolol, omega-3 .ipd. in atipicni antipsihotiki.
Ceprav obstajajo dolocene raziskave, ki potrjujejo pozitiven odziv kombinirane terapije http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975817 pa mehanizem augmentacije ni jasen
( “Sinergisticno delovanje olanzapine in fluoxetine na sinapticnih ravneh 5HT, NE in dopamina bi lahko bili ucinkoviti”)
Raziskave so kratkotrajne, (Ceprav je v resnicnem zivljenju koncni cilj zdravljenja depresije remisija,
je bila pri vseh zgornjih raziskavah koncni cilj a povprecna sprememba od zacetka do 6 tedna po lestvici MADRS), in nepopolne.
Meta analiza 14 raziskav na to temo ugotavlja, da kljub - majhnem do srednjem -izboljsannju simptomov po MADR lestvici
kombinirano zdravljenje AD + Ap ni imelo pozitivnega ucinka na kvaliteto zivljenja pacientov in njihovo
sposobnost funkcioniranja imelo pa je obilico nezeljenih ucinkov - sedacija, pridobivanje telesne teze,
akathisija in povisan holesterol.
http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001403#s4
Ce povzamem – vse substance ki blokirajo dopamine v mozganih, pogosto povzrocajo simptome parkinsonizma – bradykinezijo, akinezijo.
"Akinezija je definirana kot vedenjsko stanje znizane spontanosti zmanjsane gestikulacije, nespontanega govora,apatije in tezav z vsakdanjimi opravili.
Lahko se pojavi po vec tednih zdravljenja in je pogost element parkinsonovega sindroma.
Ta z drogami povzrocen sindrom se lahko zmotno zamenja za depresijo ali negativne simptome shizofrenije.”
( The American Psychiatric Publishing Textbook of Clinical Psychiatry (Marangell et al., 2003)
Moje vprasanje o ucinkovitosti zdravljenja depresije z kombinacijo antidepresiva in antipsihotika je bilo resnicno in iskreno..
Glede na zgornje podatke, je moje mnenje, da lahko to povzroci vec skode kot pa koristi.
Prav tako menim da je psihofarmakoloski princip “poskusa in napake”, preveckrat nesrecno zdruzen s poskusi farmacevskih druzb, da bi si razsirile trzisce.
http://www.fda.gov/iceci/criminalinvestigations/ucm260967.htm
Lepo pozdravljeni,
Vas link se mi zal ne odpre; dr.Stahl pa mi je poznan.prav tako biokemicno delovanje nevroleptikov.
Tipicni antipsihotiki delujejo tako, da blokirajo dopamin v mozganih.
Pri tem desezejo zeljene in nezeljene ucinke.
Blokiranje mezolimbicne dopaminske poti doseze zadusitev proudktivne simptomatike – halucinacij in napacnih prepricanj – pravzaprav vseh prepricanj, kot so pokazali poskusi na zdravih prostovoljcih. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16513871
Blokada dopaminskiih receptorjev v (delu mezolimbicne DA) - nucleus accumbens – centru ki igra pomembno vlogo pri kognitivnem procesiranju averzije, motivacije, zadovoljstva, in mehnizmov nagrajevanja - povzroci apatijo, anhedonijo, pomanjkanje motivacije in zanimanja.
Blokada D2 receptorjev v mezokortikalni DA poti lahko povzroci ali poslabsa negativno in kognitivno simptomatiko.
Blokada nigrostriatalne poti ( ki je del extrapiramidalnega zivcnega sistema) povzroci EPS – extrapiramidalni sindrom , torej motnje v gibanju, podobne Parkinsonovi bolezni (drug-induced parkinsonism) Distonija, diskinezija, akinezija, akathisija so manifestacije tega in so posledica poskodb v bazalnih ganglijih in v "substantia nigra".
Kronicna blokada D2 receptorjev v nigrostriatalni poti lahko povzroci hiperkineticno gibalno motnjo – tardivno diskinezijo – nekontrolirane gibe obraznih misic in udov. Tardivna diskinezija lahko postane kronicna / ireverzibilna/ zaradi nepovratnih sprememb v D2 receptorjih; predpostavlja se tudi,da telo (zaman) poskusa nadomestiti pomanjkanje dopamina, zato poveca stevilo receptorjev in / ali receptorji postanejo hipersenzibilni.
Blokada D2 receptorjev v tuberoinfundibularni dopaminski poti povzroci dvig prolaktina (hyperprolactinemia ),kar lahko povzroci galaktorejo ( izlocanje mleka), amenorejo ( neredno mestruacijo), osteoporozo in seksualno disfunkcijo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025987/
Poleg blokade D2 receptorjev v vseh predelih mozganov, antipsihotiki blokirajo tudi druge receptorje :
Blokada muskarinicnih M1-holinergicnih receptorjev lahko povzroci zamegljen vid, kognitivno otopelost suha usta, in zaprtje.
Blokada histaminskih H1 receptorjev lahko povzroci rejenje in zaspanost,blokada α1-adrenergicnih receptorjev pa ortostaticno hipotenzijo in zaspanost.
Atipicni antipsihotiki prav tako blokirajo dopamin ( predvsem D2) kakor tudi muskarinicne M1-M5,, histaminske H1 in – α-adrenergicne receptorje.
Njihova “atipicnost” lezi v dejstvu, da blokirajo tudi serotoninske receptorje ( predvsem 5 HT2a, pa tudi celo vrsto drugih.)
Domnevno sinerigsticno delovanje blokade dopaminskih in serotoninskih receptorjev naj bi disinhibiralo sproscanje dopamina v nekaterih delih mozganov.
( Blokada receptorja 5 HT2a naj bi odpravila zaviralni ucinek 5HT2A na dopaminergicne nevrone in tako uravnovesila pomanjkanje dopamina v v mezokortikalni in nigrostriatallni poti. )
Iz tega izhaja trditev da naj bi atipicni antipsihotiki povzrocali manj nezeljenih , predvsem nevromotoricnih ucinkov.( EPS, Tardivna diskinezija)
Stevilne raziskave, najbolj znana je C.A.T.I.E. ( Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness)
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa051688#t=article dokazujejo , da to ne drzi.
Primerjave petih antipsihotikov: olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly) (7.5 mg), quetiapine (Seroquel, AstraZeneca) (200 mg), risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica) (1.5 mg), perphenazine (Trilafon, Schering-Plough) (8 mg), ziprasidone (Geodon, Pfizer) (40 mg).
niso pokazale bistvenih razlik glede ucinkovitosti in stranskih ucinkov.
Atipicni antipsihotiki torej prav tako blokirajo dopamin – po farmakoloski klasifikaciji imajo mocno afinitet
za D2 receptor
“Drug Facts and Comparisons” ( 2007 str.1280 – Tabela “Antipsychotic Receptor Affinity”.
Olanzapine,clozapinu podoben neuroleptik,, je po klasifikacijit thiienobenzodiazepine.
Deluje kot antagonist na D1, D2, 5HT6, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, α1, H1, , in M1–M5 receptorje. ( Roth et al. 1994)
Studije s PET tehnologijo so pokazale, da pri efektivni dozi olanzapine zaseda 43–88% of D2 receptorjev. (Buckley 2005).
Po PET studiji ( Kapur et.al. 1998) je je bila pri pacientih, ki so jemali 5-20 mg olanzapina /dan zasedenost receptorjev 43-80%, pri 30-40mg/dan je bila zasedenost 83-88%, pri obicajni klinicni dozi 10-20 mg pa 71 – 80% , podobno kot pri risperidonu.
( Za primerjavo – Halperidol, starejsi tipicni antipsihotik, zaseda D2 receptorje 38 – 87%; z verjetnostjo EPS reakcij, ko zasedenost preseze 78%)
“Kapur, S., Zipursky, R., Jones, C., Remington, G., & Houle, S. (2000). Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: A double-blind PET study of first episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 157, 514-520.
Kapur, S., Zipursky, R., Remington, G., Jones, C., DaSilva, J., Wilson, A., et al. (1998). 5-HT2 and D2 receptor occupancy in schizophrenia: A PET investigation. Schizophrenia Researeh, 76, 357-358.
Kot vecina atipincih antipsihotikov je olanzapine se posebej izpostavljen z motnjami v metabolizmu in negativnimi ucinki kot so hudo rejenje, diabetes II mellitus, hyperglycemia, dyslipidemia, insulinska odpornost, kardiovaskularne bolezni, hiperprolactemia hipertenzija , zvisane ravni holesterola in trigliceridov
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2011.07590.x/full#b15
Prav tako so stranski ucinki – EPS , tardive dyskinesia – se vedno navedeni v opozorilu za paciente za Zyprexo.
Kaj pa negativni ucinki na kognicijo in custva ( blokada nucleus accumbensa)?
Negativne ucinke nevroleptikov - custveno otopelost, apatijo, pomanjkanje volje in motivacije, tezave v kogniciji, nezmoznost koncentracije in pozornosti in decosializacijo – poimenujejo tudi kot Neuroleptic Induced Deficit Syndrome – NIDS
https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroleptic-Induced_Deficit_Syndrome.
Ta se pojavlja tako pri tipicnih kot tudi pri atipicnih antipsihotikih.
Glede na dejstvo da se v izvenbolnisnicni rabi predpisujejo vecinoma antipsihotiki druge generacije, je ta raziskava pertinentna.
http://www.researchgate.net/publication/236637803_Assessment_of_subjective_cognitive_and_emotional_effects_of_antipsychotic_drugs._Effect_by_defect
kakor tudi zaskrbljujoca v svoji povezavi z depresijo.
Trdovratna ali odporna depresija se poskusa zdraviti z razlicnimi dodanimi sredstvi ( augmentacija antidepresivov. ) Npr. litij, scitnicni hormoni, stimulansi , buspirone, pindolol, omega-3 .ipd. in atipicni antipsihotiki.
Ceprav obstajajo dolocene raziskave, ki potrjujejo pozitiven odziv kombinirane terapije http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975817 pa mehanizem augmentacije ni jasen
( “Sinergisticno delovanje olanzapine in fluoxetine na sinapticnih ravneh 5HT, NE in dopamina bi lahko bili ucinkoviti”)
Raziskave so kratkotrajne, (Ceprav je v resnicnem zivljenju koncni cilj zdravljenja depresije remisija,
je bila pri vseh zgornjih raziskavah koncni cilj a povprecna sprememba od zacetka do 6 tedna po lestvici MADRS), in nepopolne.
Meta analiza 14 raziskav na to temo ugotavlja, da kljub - majhnem do srednjem -izboljsannju simptomov po MADR lestvici
kombinirano zdravljenje AD + Ap ni imelo pozitivnega ucinka na kvaliteto zivljenja pacientov in njihovo
sposobnost funkcioniranja imelo pa je obilico nezeljenih ucinkov - sedacija, pridobivanje telesne teze,
akathisija in povisan holesterol.
http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001403#s4
Ce povzamem – vse substance ki blokirajo dopamine v mozganih, pogosto povzrocajo simptome parkinsonizma – bradykinezijo, akinezijo.
"Akinezija je definirana kot vedenjsko stanje znizane spontanosti zmanjsane gestikulacije, nespontanega govora,apatije in tezav z vsakdanjimi opravili.
Lahko se pojavi po vec tednih zdravljenja in je pogost element parkinsonovega sindroma.
Ta z drogami povzrocen sindrom se lahko zmotno zamenja za depresijo ali negativne simptome shizofrenije.”
( The American Psychiatric Publishing Textbook of Clinical Psychiatry (Marangell et al., 2003)
Moje vprasanje o ucinkovitosti zdravljenja depresije z kombinacijo antidepresiva in antipsihotika je bilo resnicno in iskreno..
Glede na zgornje podatke, je moje mnenje, da lahko to povzroci vec skode kot pa koristi.
Prav tako menim da je psihofarmakoloski princip “poskusa in napake”, preveckrat nesrecno zdruzen s poskusi farmacevskih druzb, da bi si razsirile trzisce.
http://www.fda.gov/iceci/criminalinvestigations/ucm260967.htm
Lepo pozdravljeni,